肿瘤免疫治疗在激发有效抗肿瘤免疫反应方面展现出巨大潜力，但在肝癌治疗领域，其响应效果却较为有限。异常的氨基酸代谢能够为肝细胞癌（HCC）的癌细胞增殖、侵袭和免疫逃避提供支持。此前，学界对HCC中氨基酸代谢紊乱的研究主要聚焦于代谢重编程对肿瘤细胞的影响。然而，氨基酸代谢失调在HCC细胞与T细胞相互作用过程中扮演的角色，尚缺乏清晰的研究结论。

我院夏宁邵、黄承浩团队发现HCC细胞与T细胞之间存在直接的赖氨酸（Lys）竞争关系。HCC细胞通过限制T细胞的Lys的获取，导致T细胞免疫功能受损。接着，研究人员运用RNAseq技术证实，Lys剥夺会降低T细胞的STAT3水平，并抑制T细胞增殖与效应功能，最终加速肿瘤进展。进一步，研究人员通过筛查已报道的可以参与Lys转运的转运蛋白在HCC细胞和T细胞上的表达量，以及通过干扰目标转运体在HCC细胞上的表达来检测转运蛋白对Lys消耗的影响，最终确认了SLC3A2是HCC细胞进行Lys转运的主要转运蛋白。研究还发现SLC3A2高表达与HCC患者不良预后以及T细胞功能基因特征失调相关。此外，研究人员观察到，仑伐替尼（Lenvatinib）能通过c-Myc介导的转录显著上调HCC细胞SLC3A2的表达，进而限制了该药物的疗效。而Lys补充能够增强肿瘤对Lenvatinib和PD-1抗体免疫疗法联合治疗的敏感性。

HCC细胞通过竞争性消耗Lys损伤T细胞增殖和功能的示意图

该研究综合运用生物信息学分析、代谢组学检测、免疫学技术及细胞功能实验等研究手段，揭示了Lys消耗在HCC细胞损伤T细胞活性过程中的关键作用。研究结果为Lys补充用于治疗SLC3A2高表达的HCC患者，或增强HCC患者对酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点阻断疗法敏感性，提供了重要的实验依据。

近日，该研究成果以“SLC3A2-mediated lysine uptake by cancer cells restricts T cell activity in hepatocellular carcinoma”为题在线发表于《癌症研究》（Cancer Research）。我院常亚婷、王乃禛、李少鹏、张嘉琪和饶溢芃为该论文共同第一作者。我院夏宁邵、黄承浩和林超龙，厦门大学附属中山医院廖悦婷为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。

文章链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-3180/754363/SLC3A2-Mediated-Lysine-Uptake-by-Cancer-Cells?redirectedFrom=fulltext