宫颈癌是全球疾病负担最重的妇科恶性肿瘤之一，其主要致病因素是高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）的持续性感染，其中约70%归因于HPV-16和HPV-18型。接种HPV疫苗是预防HPV感染及相关疾病最有效的公共卫生措施。由我院与万泰生物基于自主创新的大肠杆菌原核表达类病毒颗粒技术平台联合研发的HPV-16/18二价疫苗（馨可宁®）于2019年获批上市，成为中国首个、全球第四个上市的HPV疫苗。此前研究表明，该疫苗在接种后5.5年内对HPV-16/18相关高度癌前病变（CIN2+等终点）的保护率为100.0%（95% CI 67.2-100.0），对HPV-16/18型6月持续性感染的保护率为97.3%（95% CI 89.9-99.7），同时展现出良好的免疫持久性与安全性（J. Natl. Cancer Inst. 2019；Lancet Infect. Dis. 2022）。馨可宁®于2021年通过世界卫生组织PQ认证，目前已在23个海外国家获批上市，并被7个国家纳入国家免疫规划。

为验证馨可宁®疫苗的长期保护性，我院研究团队在三期临床试验结束后，邀请其中两个研究现场的志愿者参与长期随访研究。通过对1648名志愿者（疫苗组806人/对照组842人）的累计十年长期随访，在调整的意向性分析集（mITT，至少接种1针疫苗，基线阴性）人群中共观察到9例HPV-16/18相关高度癌前病变（CIN2+）（疫苗组1例vs对照组8例）和34例HPV-16/18型6月持续性感染病例（疫苗组1例vs对照组33例），疫苗在接种后十年对HPV-16/18相关宫颈高度癌前病变（CIN2+）的保护率为87.4%（95% CI 6.2-99.7），对HPV-16/18型6月持续性感染的保护率为97.0%（95% CI 79.5-100.0）。进一步分析显示，疫苗组的这一例CIN2癌前病变“突破病例”情况十分复杂，该志愿者既往伴随包含HPV-35和HPV-53型持续性感染在内的多种HPV感染并多次检出细胞学异常，且其CIN2病变组织均存在HPV-53与HPV-16的混合感染或HPV-53单型感染。全球约有3.5%高度宫颈病变归因于HPV-53，结合病变组织分布及既往感染史（入组十年间未检出HPV-16持续感染），推测此病例亦可能由HPV-53所致。相比之下，对照组的8例CIN2+病例证据链清晰，可明确判定为与HPV-16相关。若剔除该例归因不清晰的病例，疫苗对HPV-16/18相关高度癌前病变（CIN2+等终点）的保护率为100.0%（95% CI 41.2-100.0）。

图1 与HPV-16/18相关的高度癌前病变或持续感染的累积发病率

此外，几乎所有接种者在接种后10年仍保持HPV-16/18型中和抗体阳性，抗体水平较自然感染高出数十倍。该研究结果证实，馨可宁®在接种后至少十年内有效预防HPV-16/18相关的高度癌前病变及持续性感染，同时具备优异的免疫持久性，为馨可宁®的广泛应用提供了坚实的证据支持。

图2 疫苗诱导的HPV-16/18中和抗体的持久性

近日，该研究成果以题为“Long-term Efficacy and Immunopersistence of an Escherichia coli-Produced HPV-16/18 Bivalent Vaccine: An Observational Extension Study Following a Randomised, Double-Blind Phase III Clinical Trial Cohort”的论文在线发表于《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》（The Lancet Regional Health - Western Pacific）。中国医学科学院肿瘤医院赵方辉，我院陈祺，北京大学人民医院赵超、中国食品药品检定研究院聂玲玲，中国医学科学院肿瘤医院胡尚英、阴建为该论文的共同第一作者。我院吴婷教授、张军教授，北京大学人民医院魏丽惠，中国食品药品检定研究院黄维金，厦门万泰沧海生物技术有限公司张秋芬为该论文的共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金，以及厦门万泰沧海生物技术有限公司的资助。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266660652500207X

（公共卫生学院）