肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是肿瘤免疫抑制微环境的重要组成部分，不仅可抑制T细胞活化、促进肿瘤进展，还会吞噬和清除溶瘤病毒，限制其治疗效果。因此，如何突破TAM介导的双重阻碍，并将其由“免疫抑制者”转化为“抗肿瘤免疫促进者”，是提升溶瘤病毒和肿瘤免疫治疗疗效的重要科学问题。

针对这一难题，我院夏宁邵教授、黄承浩副教授团队开发了一种PD-L1靶向的嵌合受体工程化溶瘤单纯疱疹病毒（CAR-oHSV）。研究人员将靶向PD-L1的纳米抗体嵌入HSV关键包膜糖蛋白gD，使病毒在保留天然受体感染能力的同时，获得PD-L1依赖的靶向感染能力，从而实现对肿瘤细胞和PD-L1高表达TAM的“双重靶向”。这一设计拓宽了病毒感染谱，并显著增强了其在多种肿瘤模型中的溶瘤与抗肿瘤效应。

进一步研究表明，CAR-oHSV的抗肿瘤作用不仅依赖直接溶瘤，更关键在于靶向并重塑PD-L1⁺ TAM。CAR-oHSV感染TAM后，可清除部分免疫抑制性TAM，并通过激活cGAS-STING通路，将其重编程为CXCL9⁺促炎型TAM，促进CXCL9/CXCL10分泌及CXCR3⁺ CD8⁺ T细胞募集，从而增强效应与记忆性T细胞反应，重新激活内源性抗肿瘤免疫。在此基础上，CAR-oHSV与抗PD-1、抗CTLA-4等免疫检查点阻断治疗以及过继性T细胞治疗联合时均可进一步增强抗肿瘤效应。同时，CAR-oHSV经系统给药后在肺转移模型中仍表现出较好的肿瘤控制作用，拓展了其由局部瘤内治疗向转移性肿瘤系统治疗发展的可能性。在高剂量静脉给药安全性评价中，显示出较好的临床前耐受性。因此，此研究不仅建立了“靶向TAM—重塑髓系免疫—激活T细胞免疫”的溶瘤病毒治疗新机制，也为CAR-oHSV进一步开展人源化改造、联合用药优化及系统给药开发提供了临床前依据，体现出较强的转化开发潜力。

肿瘤和巨噬细胞双靶向型溶瘤病毒CAR-oHSV的作用机制图

总体而言，该研究建立了一种具有模块化拓展能力的CAR定向溶瘤病毒工程平台，为利用溶瘤病毒精准靶向并重编程免疫抑制细胞提供了新的技术路径。未来，通过更换不同靶向结合分子，该平台有望进一步拓展至其他肿瘤细胞或免疫抑制细胞亚群，为克服溶瘤病毒和免疫治疗耐药、提高肿瘤免疫治疗响应率提供新的思路。

近日，该研究成果以“Rejuvenating endogenous antitumor immunity via a chimeric receptor-engineered oncolytic virus targeting tumor-associated macrophages”为题发表于Science Advances。我院林超龙、李少鹏、娄瑞、滕文仲、田阳和封晨曦为该论文的共同第一作者，我院夏宁邵教授、黄承浩副教授为该论文的共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金面上项目、国家医学攻关产教融合创新平台（疫苗研发）和福建省自然科学基金杰出青年项目等项目的资助。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef6767

（公共卫生学院）