日前，厦门大学公共卫生学院赵西林教授团队在细菌死亡与“抗死”（即：抵抗死亡，以下沿用此简称）领域取得重大突破，其研究成果发表于国际顶级学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）。该研究首次系统揭示了细菌死亡的机理以及细菌的“求生秘籍”，为开发新型抗菌策略提供了关键理论支撑，有望改写人类与耐药菌的“攻防战局”。

生与死是所有生命体共同经历的两大同等重要事件，但人们对二者的认知极不对称。经过多年研究积累，人类对“生”的规律已有了较为深入的了解，但对死亡过程的认知仍然十分有限。究其原因，是因为死亡一旦发生，往往非常迅速，容易错失研究观察窗口；而死亡一旦完成，生命体会进入一个“静默黑洞”，难以用现有的基于研究“活跃”生命活动的研究手段进行解析，这导致直接研究死亡规律面临技术瓶颈。赵西林团队另辟蹊径，提出颠覆性思路：若无法直接研究破解死亡之谜，何不探寻生命如何“绝境求生”，然后再通过逆向思维，以“抗死”活动反推死亡发生的分子过程。为此，研究团队构建了高通量“抗死”突变体筛选模型，锁定了一批在苯酚消毒剂杀菌胁迫下“逆势存活”的细菌突变体，由此打开细菌死亡与“抗死”机制的分子“暗箱”。

研究发现，若携带编码碳水化合物转运磷酸转移酶（PTS）系统的I基因（ptsI）存在缺陷，细菌可能会在面对多种不同死亡压力时，通过“代谢急刹车”实现绝地反击：它的能量代谢会从“高速挡”切换至“节能挡”，关闭糖类高效代谢通路，减少高速代谢所形成的“致死因子”——活性氧（ROS）的积累，从而抑制细菌细胞死亡。进一步的分子机制研究表明：PtsI磷酸化能够激活“死亡信号分子”——环磷酸腺苷（cAMP）的合成，cAMP会启动高速代谢，引发ROS过度积累，导致细菌细胞死亡。该研究首次证明，细菌死亡存在一条由PTS-cAMP-Crp（cAMP结合蛋白）调控的普适共享分子通路，该通路适用于几乎所有通过ROS实现终极杀菌的杀菌剂。

在阐明cAMP介导的死亡共享通路基础上，研究团队进一步发现，新型突变体pheS F158C可通过干扰蛋白质合成精度及速度，触发细菌的“全局应激响应”，大量生成“抗死响应信号分子”——四磷酸鸟苷（ppGpp）。ppGpp浓度的升高会指挥细菌启动转录重编程，细菌会促进自身抗氧化酶的合成、修复损伤的DNA、暂停非必需代谢而节约能量、减少ROS的积累，由此构建起多层次防御网络以抑制自身死亡。

该项研究不仅首次阐明了细菌死亡与“抗死”都存在普适共享通路，发现了细菌死亡与“抗死”的信号分子，还为人类应对细菌提供了新策略。例如，刺激cAMP死亡信号通路可高效清除病原细菌，提高抗感染治疗效果并减少耐药发生；此外，激活ppGpp“抗死”信号通路可保护益生菌群和微生物工厂中的工程菌株免受培养后期恶劣生存环境的伤害。

该研究由厦门大学赵西林教授领衔，博士生陈渺渺、硕士生崔润博等为共同第一作者，厦门大学附属中山医院牛建军教授、苏州大学洪宇植教授参与合作。项目获国家自然科学基金、中国博士后科学基金等资助。

（光明日报全媒体记者马跃华 通讯员戴佩琪）

报道链接：https://app2.gmdaily.cn/as/opened/n/d86167b090514496ad30074e1cd5de8e