慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共卫生领域的一大挑战，迄今尚无有效的治疗性乙肝疫苗获批上市。高载量的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）可通过多种机制诱导机体产生免疫耐受，成为实现慢性乙肝功能性治愈的主要障碍。传统的蛋白或多肽疫苗通常依赖树突状细胞（DC）对抗原的被动摄取，这种递送方式难以有效突破HBV介导的免疫耐受；此外，体外构建的重组抗原往往无法正确模拟病毒天然表位的空间构象；同时，以外源形式引入抗原还可能增加炎症反应的风险。因此，如何设计一种新型治疗药物或策略，在实现抗原长期、稳定清除的同时，有效恢复机体对HBV的适应性免疫应答，从而维持功能性治愈状态，已成为当前亟待突破的关键科学难题。

针对这一挑战，我院夏宁邵教授、罗文新教授团队基于前期建立的功能化抗体技术平台，成功构建了一类基于双特异性抗体的新型“病毒猎手疫苗”——“特异性HBV抗原捕获疫苗”（SHARP）。通过对靶向HBsAg和DC的功能结构域进行工程化重构，该疫苗被赋予双重功能：一方面具备针对HBV病毒颗粒的靶向识别与清除能力，另一方面可在捕获抗原后实现对DC的内源性抗原靶向递送。进一步地，通过偶联TLR7/8免疫激动剂，该疫苗可强化病毒抗原的吞噬清除，并有效促进DC活化，最终激活HBV特异性免疫应答。数据显示该疫苗能够显著降低血清中病毒及抗原载量，并提升DC对病毒抗原的摄取效率。在HBV慢性感染的小鼠模型中，SHARP治疗可实现长达161天的病毒抗原清除效果，且可诱导机体产生具有保护作用的HBV中和抗体。研究进一步发现，SHARP能够快速刺激体液免疫相关细胞，包括Tfh细胞、生发中心B细胞和浆细胞的比例和数量均上升，在脾脏中诱导活跃的生发中心的形成；并且在SHARP治疗后小鼠生发中心B细胞和浆细胞中IgG相关基因的表达上调，IgA相关基因的表达下调，说明SAHRP治疗促进了B细胞的类别转化，最终通过分泌IgG型别的抗病毒抗体发挥长期保护作用。此外，SHARP治疗诱导了抗病毒细胞免疫应答的恢复，主要表现为HBsAg和HBcAg特异性的CD4+和CD8+T细胞的细胞毒性分子的分泌显著升高。同时，在对功能性治愈的小鼠进行HBV病毒再攻毒的研究中发现HBV无法建立慢性感染，且在免疫后到期的小鼠脾脏组织中检测到显著升高的记忆B细胞和病毒特异性B细胞以及各种记忆T细胞表型比例和数量的显著上调，说明SHARP治疗在慢乙肝小鼠模型中重建了抗病毒免疫记忆，从而实现对病毒感染的长效控制。

图 HBV“病毒猎手疫苗”——SHARP分子设计与应答机制

综上所述，我院提出并构建了一种针对慢性HBV感染的创新型“病毒猎手疫苗”策略，兼具降低病毒载量与激活特异性免疫应答的双重功能。该策略基于抗体工程化技术，设计出一种可同时靶向HBV抗原和DC的双特异性抗体分子。通过该抗体介导的DC高效摄取及吞噬作用，实现对病毒颗粒及抗原的持续清除，显著降低循环系统中的病毒载量和抗原水平，从而为启动机体免疫清除机制创造关键窗口期。这一策略有望重建HBV特异性的适应性免疫应答，逆转慢性感染所导致的免疫耐受状态，为慢乙肝提供一种具有前景的新治疗路径。

近日该研究成果以题为“Engineered virus-hunter vaccine overcomes HBV immune tolerance”的研究论文在线发表于Gut。我院陈小青、刘雪、许涛、汪雅琳为该论文共同第一作者。我院夏宁邵教授、罗文新教授、刘雪，药学院刘超为该论文共同通讯作者。该研究得到创新药物研发国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技创新委员会项目、传染病疫苗研发全国重点实验室开放课题和翔安实验室科技项目支持。

文章链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/11/05/gutjnl-2025-335806