呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是导致两岁以下婴幼儿（尤其是六个月以下婴儿）严重下呼吸道感染的首要病原体。全球每年约有3300万五岁以下儿童感染RSV，其中住院病例约360万，死亡病例约10万。目前，全球范围内尚无可用于新生儿的RSV疫苗。上世纪90年代，第一代RSV单克隆抗体作为唯一预防性干预手段投入应用，但因其中和效价低、半衰期短、应用成本高等因素，仅获批用于高风险儿童。并且该抗体应用引入的免疫选择压力导致病毒逃逸株出现频率增加约5~10倍，带来了显著的耐药风险。尽管近期上市的新一代预防性抗体药物凭借其高效中和活性和长效性，在新生儿中得到了更广泛应用，但在应对病毒变异与耐药性方面仍显不足。这些抗体药物所识别的靶标——RSV融合蛋白（F蛋白）的融合前（pre-F）构象——是人群免疫应答的主要优势靶标。对2014-2025年RSV F蛋白序列分析发现，即便在尚未使用新一代抗体药物的地区，其潜在逃逸毒株占比已达1%-10%，提示靶向该靶标的新一代抗体药物开发应重点关注广谱性及耐药逃逸问题。因此，在近期多项RSV儿童疫苗临床试验宣布中止，主动预防手段研发遭遇重大挑战的大背景下，如何有效研发兼具高效、长效、广谱与抗耐药特性的下一代抗体药物，已成为该领域亟待解决的关键科学问题。
我院夏宁邵教授、郑子峥教授团队围绕RSV pre-F蛋白表位开展系统性深度挖掘，提出并实施“在高保守表位中挖掘强中和抗体，在强中和表位中寻找高广谱抗体”的多维筛选策略，获得了一批突破既有表位分类、兼具广谱性与高效力的跨既有表位中和抗体。在此基础上，团队进一步基于具备协同增效特征的1A2/1B6双单抗组合，实现覆盖4个既有中和表位的“鸡尾酒”式预防性抗体方案，从而有效抑制逃逸耐药株的产生。研究结果显示，两株人源单抗1A2与1B6无论单用还是联用均具有优异的广谱抗病毒活性：在体外中和方面，单用或联用与尼塞韦单抗（Nirsevimab）表现基本相当；在针对RSV A型毒株（RSV A2）的体内预防方面，也与Nirsevimab处于同一水平；而在针对RSV B型毒株（RSV B18537）的体内预防方面，仅需Nirsevimab约1/4的剂量就可以实现小鼠肺部病毒的完全清除（1A2，1mg/kg；1B6，2 mg/kg；1A2/1B6，1mg/kg；Nirsevimab，4 mg/kg）。此外，1A2与1B6联用能够进一步实现对耐药逃逸的完全控制，从而显著降低潜在的耐药风险。冷冻电镜（Cryo-EM）结构解析提示，其广谱性及抗耐药性可能与其特殊的抗体识别表位密切相关：1A2结合于pre-F三聚体的“腰部”区域，表位横跨抗原位点IV和V；而1B6则结合于“头部”的一个独特表位，横跨位点Ø、II和V。由于两者靶向表位互不重叠，1A2与1B6可同时结合并产生协同作用，类似于给pre-F蛋白构建“双重分子锁”，从而将其稳定在融合前构象并阻断病毒入侵所必需的构象变化。进一步的序列保守性分析表明，两者所靶向的表位在RSV A和B型流行株中的保守性均超过99%，优于Nirsevimab所靶向表位在B型中仅约88%的保守率，该差异从机制上支持其更强的抗自然变异潜力。更为重要的是，体外逃逸实验表明，在单药（1A2、1B6或Nirsevimab）的压力下，病毒可分别通过G446E、Q94R/K和N208D等点突变实现逃逸；然而，在1A2/1B6联合压力下，病毒连续传代20次仍未获得可检测的逃逸突变株，凸显该组合在抗逃逸与抗突变方面的显著优势。此外，初步的药代动力学评估结果显示，长效候选分子（1A2-TMYTE和1B6-YTE）有望通过单次给药实现对新生儿当季流行期的有效保护。
图：1A2/1B6组合抑制了病毒逃逸，并提供了更广谱的体内保护
综上所述，该研究不仅开发了一款新型的RSV候选药物，更提出并实验验证了一套应对RSV耐药挑战的可行策略。1A2/1B6抗体组合凭借广谱且高效的中和活性、显著的协同增效作用、稳健的抗逃逸屏障以及优异的体内保护效力，展现出作为下一代RSV预防药物的明确优势与发展潜力。目前，该抗体药物方案已完成单抗长效化改造、稳定表达细胞株构建、成药性评估，以及早期药效学与药代动力学等系统性的临床前研究，现已转移至翔安实验室推进后续的临床转化工作。
近日，该研究成果以题为“An antibody cocktail targeting conserved, nonoverlapping epitopes prevents viral escape and confers protection against RSV in vivo”的研究论文在线发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）。我院孙永鹏、刘丽琴、江泽敏、汪毅祯、强宏生，佑道生物医药（杭州）有限公司赵菁华为该论文共同第一作者。我院夏宁邵教授、郑子峥教授、郑清炳高级工程师、王思令为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady2450
（公共卫生学院）
