α疱疹病毒是一类危害人和动物健康的重要病原体，其中单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1/2）可引起复发性疱疹、角膜炎、脑炎及新生儿感染等疾病；伪狂犬病病毒（PRV）则长期威胁畜牧养殖业，近年来也有人感染并引发重症的病例报道。不同α疱疹病毒之间存在显著抗原差异，使多数中和抗体的作用范围局限于单一病毒或少数病毒类型，亟需探索能够跨病毒属发挥作用的广谱干预手段。糖蛋白B（glycoprotein B，gB）是疱疹病毒共有的核心膜融合蛋白，也是病毒进入宿主细胞的关键分子，寻找其表面支持跨病毒识别的保守位点，对广谱抗体和疫苗免疫原研发具有重要意义。

针对这一问题，我院夏宁邵教授、陈毅歆教授、郑清炳高级工程师团队在前期序贯免疫和组合式筛选研究的基础上，系统表征了跨α疱疹病毒中和抗体12A6，并将其鼠源可变区与人源恒定区融合，制备了鼠人嵌合抗体C12A6。体外实验显示，C12A6能够高亲和力结合并中和HSV-1、HSV-2和PRV，跨越单纯疱疹病毒属（Simplexvirus）和水痘病毒属（Varicellovirus）。在致死性HSV-1和PRV感染小鼠模型中，感染后给予C12A6治疗均可提高动物存活率，治疗组存活率分别达到83.3%和50%，显示出跨病毒属的体内治疗潜力。

研究团队进一步通过冷冻电镜技术，解析了C12A6抗原结合片段分别与PRV gB和HSV-2 gB形成的高分辨率复合物结构，发现C12A6以高度相似的方式识别两种病毒gB结构域I（Domain I，DI）上的同源构象表位。尽管部分接触残基存在序列差异，该区域仍保留相似的空间构型和理化特征，使C12A6能够通过保守的极性相互作用网络和中心疏水核心实现跨病毒识别，揭示了其跨属结合的结构基础。

为进一步理解抗体识别广度的决定因素，团队将C12A6与团队此前报道的广谱α疱疹病毒抗体16F9（Nat Commun. 2025）进行比较。结果显示，两者共同识别gB DI上的保守核心，但C12A6的结合范围进一步延伸至保守性较低的外围表面，其识别广度也相对受限。针对PRV gB外围区域的突变及序列替换实验进一步证实，特定外围残基及其局部序列环境是限制C12A6识别广度的重要因素。这一发现表明，抗体结合范围更大并不必然带来更广的病毒识别谱，对保守核心之外低保守区域的依赖可能限制其广谱性。此外，与γ疱疹病毒广谱抗体Fab5的比较显示，α与γ疱疹病毒中支持广谱中和的DI保守表面并不相同，提示这些热点可能具有亚科特异性。

图 C12A6的体内外抗病毒活性及其识别gB保守热点的结构基础

该研究揭示了C12A6跨病毒属识别gB的分子基础，并通过结构比较和功能突变实验，阐明了保守核心与外围接触对抗体识别广度的不同贡献。该研究深化了对gB抗原结构与抗体广谱性关系的理解，为靶向gB DI开发广谱抗体药物及基于结构指导的疫苗免疫原设计提供了科学依据。

近日，该研究成果以题为“Structural basis for cross-alphaherpesvirus neutralization by an antibody targeting a conserved hotspot on glycoprotein B”的研究论文发表于Cell Reports。我院李煜、杨澄宇、曾悦、陈开允与四川省肿瘤医院王国松副研究员为论文共同第一作者；我院郑清炳高级工程师、陈毅歆教授、李少伟教授、夏宁邵教授与四川省肿瘤医院王国松副研究员为论文共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、福建省自然科学基金、四川省自然科学基金及中央高校基本科研业务费专项资金等项目资助。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)01237-4

（公共卫生学院）